Diagnose, Therapie und Verlaufskontrolle der Diabetischen Nephropathie


Inhaltsverzeichnis

1. Definition
2. Epidemiologie und natürlicher Verlauf
2.1. Natürlicher Verlauf
2.2. Risikofaktoren für die Nephropathie
2.3. Nephropathie als Marker für andere Erkrankungen
3. Screening
3.1. Folgende Methoden werden zum Screening für eine Mikro-/Makroalbuminiurie empfohlen und nach Tabelle 2 entsprechend interpretiert:
4. Verlaufskontrolle
5. Therapie
5.1. Blutzuckereinstellung
5.2. Blutdruckeinstellung
5.3. Ernährungstherapie
5.4. Sonstige Therapieempfehlungen

1. Definition

Die diabetische Nephropathie lässt sich nach Mogensen in 5 Stadien einteilen [Mogensen, 1983, EK III]. Diese sind in Tabelle 1 aufgeführt.

Tabelle 1

Nephropathie-Stadien nach Mogensen, 1983

Nephropathie-Stadium

Albuminausscheidung

Serum-Kreatinin

GFR/RPF

I Stadium der Hyperfunktion

Erhöht

Normal

Erhöht

II Stadium der klinischen Latenz

Normal

Normal

Normal bis erhöht

III Beginnende Nephropathie

Persistierende Mikroalbuminurie

Normal

Normal bis erhöht

IV Klinisch-manifeste Nephropathie

Makroalbuminurie

Im Normbereich ansteigend

Abnehmend

V Niereninsuffizienz

Makroalbuminurie

Erhöht

Erniedrigt

2. Epidemiologie und natürlicher Verlauf

2.1. Natürlicher Verlauf

  • Erstes klinisches Zeichen einer diabetischen Nephropathie ist eine Mikroalbuminurie, d. h. das Auftreten von 30-300 mg Albumin im 24-Stunden-Urin [Scottish Intercollegiate Guidelines Network (SIGN), 1997, EK IV; ADA, 2000, EK IV]. Aus einer intermittierenden Mikroalbuminurie kann sich über eine persistierende Mikroalbuminurie eine Makroalbuminurie entwickeln [Mogensen et al., 1983, EK III; Mogensen, 1984, EK IIb].

  • Bei 30% der Patienten mit Typ 1-Diabetes entwickelt sich eine Mikroalbuminurie 5 bis 15 Jahre nach Diagnosestellung [SIGN, 1997, EK IV].

  • Ca. 80% aller Patienten mit Typ 1-Diabetes und persistierender Mikroalbuminurie entwickeln nach 10 bis 15 Jahren eine Makroalbuminurie (300 mg/24 Stunden), wenn sie nicht spezifisch therapiert werden [ADA, 2000, EK IV; Mogensen et al., 1983, EK III].

  • 20 bis 40% aller Patienten mit Typ 2-Diabetes und persistierender Mikroalbuminurie entwickeln möglicherweise eine Makroalbuminurie bzw. Niereninsuffizienz, wenn sie nicht spezifisch therapiert werden [ADA, 2000, EK IV; Hasslacher et al., 1989, EK III; Mogensen et al., 1984, EK IIb].

  • Für ältere Patienten mit Typ 2-Diabetes ist die Wahrscheinlichkeit, an einer KHK zu versterben, größer als die Wahrscheinlichkeit, eine terminale Niereninsuffizienz zu entwickeln. Durch verbesserte Therapie der KHK steigt jedoch der Anteil der Patienten mit Typ 2-Diabetes, der eine Niereninsuffizienz entwickelt [Ritz et al., 1996a, EK IV].

2.2. Risikofaktoren für die Nephropathie

2.2.1. Die Entwicklung einer diabetischen Nephropathie kann beschleunigt werden durch:

2.3. Nephropathie als Marker für andere Erkrankungen

  • Bei Patienten mit Typ 2-Diabetes zeigt eine Mikroalbuminurie ein erhöhtes kardiovaskuläres Morbiditäts- und Mortalitätsrisiko an [Mattock et al., 1992, EK III].

  • Die diabetische Nephropathie ist assoziiert mit erhöhtem Blutdruck, koronarer Herzerkrankung, Schlaganfall, peripherer arterieller Verschlusskrankheit und vorzeitiger Mortalität [Parving, 1994, EK IIb; Rossing et al., 1996, EK IIb]. Ebenso ist das Risiko für mikroangiopathische Komplikationen wie diabetische Retinopathie oder diabetischer Fuß [Gall et al., 1991, EK IIb] erhöht. Sie ist möglicherweise mit einer Insulinresistenz vergesellschaftet [Pinkney et al., 1995, EK III].

3. Screening

3.1. Folgende Methoden werden zum Screening für eine Mikro-/Makroalbuminiurie empfohlen und nach Tabelle 2 entsprechend interpretiert:

  • Konzentrationsbestimmung von Albumin im Morgen- oder Spontanurin

  • Ausscheidungsrate von Albumin im 24-Stunden-Sammelurin oder in einer befristeten Urinsammlung

  • Albumin-Kreatinin-Quotient im Morgen- oder Spontanurin

Tabelle 2

Definition des Mikroalbuminurie-Bereiches bei verschiedenen Urinsammelmethoden bzw. Bezugsgrößen

a) befristete Urinsammlung:

20 bis 200 µg/min

b) 24-Stunden-Urinsammlung:

30 bis 300 mg/24 h

c) Bezug auf Urin-Kreatinin:

 

für Frauen:

30 bis 300 mg/g U-Krea
3,5 bis 35 mg/mmol U-Krea

für Männer:

20 bis 200 mg/g U-Krea
2,5 bis 25 mg/mmol U-Krea

d) Konzentrationsmessung:
Bei Kindern in bezug auf 1,73 m² Körperoberfläche

20 bis 200 mg/l

  • Zum Screening können Schnelltests eingesetzt werden (Micral-II®; Rapitex-Albumin®, Mikrobumin-Test® [Arbeitsgemeinschaft Diabetes und Niere, 2000, EK IV; Härtegrad C]).

  • Die Albuminausscheidung kann kurzfristig erhöht werden durch schlecht eingestellten Blutzucker, körperliche Anstrengung, Harnwegsinfekte, unkontrollierte Blutdruckerhöhung, Herzinsuffizienz, eine akute fieberhafte Erkrankung oder operative Eingriffe [Mogensen et al., 1995, EK III].

  • Zur Diagnose einer diabetischen Nephropathie wird der Nachweis von mindestens 2 Albuminausscheidungsraten im Mikroalbuminuriebereich gefordert, die im Abstand von 2 bis 4 Wochen gemessen werden sollten (=persistierende Mikroalbuminurie) [Arbeitsgemeinschaft Diabetes und Niere, 2000, EK IV; Härtegrad A].

    • Bei Vorliegen einer Makroalbuminurie sollten nicht-diabetische Nierenerkrankungen ausgeschlossen werden [Härtegrad A].

    • Hinweise auf eine nicht-diabetische Nierenerkrankung sind neben entsprechenden anamnestischen Angaben: ein pathologisches Harnsediment (insbesondere dysmorphe Erythrozyten, Erythrozytenzylinder oder Leukozyten), das Fehlen einer diabetischen Retinopathie, die rasche Zunahme einer Proteinurie, ein rascher Kreatininanstieg, atypische sonographische Veränderungen der Nieren und eine Diabetesdauer von weniger als 5 Jahren bei Typ 1-Diabetes; ggf. ist der Patient einem Nephrologen zur weiteren Diagnostik vorzustellen.

4. Verlaufskontrolle

  • Bei einer Albuminurie sollten je nach Nephropathie-Stadium 2 bis 4mal jährlich folgende Parameter überprüft werden [SIGN, 1997, EK IV; Härtegrad A]:

    • Plasmakonzentrationen für Kreatinin, Harnstoff und Kalium; bei reduzierter Muskelmasse Bestimmung der Kreatinin-Clearance

    • Albuminausscheidungsrate

  • Bei Patienten mit Nephropathie sollte jährlich der Gesamtcholesterin-, HDL- und LDL-Cholesterinspiegel bestimmt, ein EKG in Ruhe und bei Belastung durchgeführt sowie regelmässig der Augenhintergrund und der angiologische Status überprüft werden [Arbeitsgemeinschaft Diabetes und Niere, 2000, EK IV; Härtegrad A]. Ebenfalls sollten Blutdruckkontrollen (auch Blutdruckselbstkontrolle, Messung im Sitzen und Stehen) inklusive einer 24-Stunden Blutdruckmessung durchgeführt werden, da ab diesem Stadium der diabetischen Nephropathie der nächtliche Abfall des Blutdruckes abgeschwächt oder aufgehoben ist [Voros et al., 1998, EK III; Härtegrad A]. Ob ein fehlender nächtlicher Blutdruckabfall das Fortschreiten der diabetischen Nephropathie bewirkt, ist nicht belegt.

5. Therapie

5.1. Blutzuckereinstellung

5.1.1. Studien zur Primärprävention

5.1.2. Studien zur Sekundärprävention

5.2. Blutdruckeinstellung

5.2.1. Studien zur Primärprävention

  • Bei normoalbuminurischen normotensiven Patienten haben ACE-Hemmer mittelfristig keinen sicheren Effekt auf das Auftreten einer Mikroalbuminurie [EUCLID Study Group, 1997, EK Ib; Härtegrad C].

  • Bei normoalbuminurischen hypertensiven Patienten mit Typ 2-Diabetes unter 65 Jahren reduziert eine strenge Blutdruckeinstellung (144/82 mmHg) mit dem ACE-Hemmer Captopril oder dem Beta-Blocker Atenolol die Wahrscheinlichkeit des Auftretens einer Albuminurie im Vergleich zur entsprechenden Diabetikergruppe ohne strenge Blutdruckeinstellung [UKPDS 38, 1998, EK Ib; Härtegrad A]. Zwischen beiden Medikamenten bestand kein Unterschied [UKPDS 39, 1998, EK Ib].

Beide Substanzen sind sehr kosteneffektiv, da sie die Kosten der Komplikationen reduzieren und das Auftreten von Komplikationen verzögern [UKPDS 40, 1998, EK IIb]. Eine strengere Blutdruckeinstellung senkt jedoch gegenüber einer weniger intensiven Blutdruckeinstellung die Gesamtmortalität nicht signifikant [UKPDS 38, 1998, EK Ib].

5.2.2. Studien zur Sekundärprävention

  • Bei normotensiven Patienten mit Typ 1-Diabetes und Mikroalbuminurie verringern ACE-Hemmer die Wahrscheinlichkeit einer Makroalbuminurie und verzögern die Progression der Nephropathie [Marre et al., 1988, EK IIa; Lewis et al., 1993, EK Ib; Laffel et al., 1995, EK Ib; Microalbuminuria Captopril Study Group, 1996, EK Ib; Lovell, 1998, EK IV; Härtegrad A].

  • Bei normotensiven Patienten mit Typ 1-Diabetes und Mikroalbuminurie ist eine Überlegenheit von ACE-Hemmern gegenüber Kalziumantagonisten im Hinblick auf eine Nephropathieprogression nicht eindeutig belegt [Jungmann et al., 1993, EK Ib; Crepaldi et al., 1998, EK Ib; Härtegrad C].

  • Bei normotensiven Patienten mit Typ 2-Diabetes und Mikroalbuminurie verringern ACE-Hemmer die Wahrscheinlichkeit einer Makroalbuminurie und verzögern die Progression der Nephropathie [Ravid et al., 1993, EK Ib; Sano et al., 1996, EK Ib; Ahmad et al., 1997, EK Ib; Lovell, 1998, EK IV; Härtegrad A].

  • Bei hypertensiven Patienten mit Mikro- oder Makroalbuminurie liegen zum Einfluss der antihypertensiven Therapie auf die Nephropathie zahlreiche Studien vor [Bjorck et al., 1992, EK Ib; Slataper et al., 1993, EK IIb; Elving et al., 1994, EK Ib; Bakris et al., 1996, EK Ib; Velussi et al., 1996, EK Ib; Böhlen et al., 1997, EK III; Sawicki, 1997, EK Ib]. Sie unterstreichen unisono die Bedeutung der Blutdrucksenkung bei der Hemmung der Progression der diabetischen Nephropathie. Bei prospektiven Studien, in denen randomisiert entweder mit ACE-Hemmern oder Kalziumantagonisten bzw. Beta-Blockern behandelt wurde, konnte bezüglich der Verlangsamung des Nierenfunktionsverlustes ein günstigerer Effekt der ACE-Hemmer nicht durchgehend nachgewiesen werden. Bezüglich des Surrogat-Parameters „Albuminexkretion“ wiesen die ACE-Hemmer in fast allen Studien stärkere antiproteinurische Wirkungen auf [Härtegrad A].

  • Die Kalziumantagonisten vom Dihydropyridin-Typ (Amlodipin, Isradipin und Nisoldipin) sollten bei hypertensiven Patienten mit Typ 1- und Typ 2-Diabetes nicht primär in Monotherapie eingesetzt werden, da im Vergleich zu ACE-Hemmern und Diuretika eine höhere Rate von tödlichen und nicht-tödlichen Myokardinfarkten sowie von Schlaganfällen beobachtet wurde [Borhani et al., 1996, EK Ib; Estacio et al., 1998, EK Ib; Tatti et al., 1998, EK Ib]. In einer Sekundäranalyse der SYST-EUR-Studie wurde bei Einsatz von Nitrendipin bei älteren Typ 2-Diabetikern mit isolierter systolischer Hypertonie dagegen eine Abnahme kardiovaskulärer Komplikationen festgestellt [Tuomilehto et al., 1999, EK Ib; Härtegrad B].

  • Die neuen Angiotensin-2-Rezeptoren-Blocker werden gegenwärtig in Bezug auf eine potentiell nephroprotektive Wirkung untersucht.

  • Interventionsstudien, in denen die Patienten mit diabetischer Nephropathie zu Gruppen mit unterschiedlichen Blutdruckzielwerten randomisiert worden wären, liegen nicht vor. Beobachtungsstudien lassen jedoch den Schluss zu, dass Zielwerte um 130/80 mmHg sicher sind und den erwünschten Erfolg bzgl. der Hemmung der Progression der Nephropathie ermöglichen [Arbeitsgemeinschaft Diabetes und Niere, 2000, EK IV; Schäfers et al., 1999, EK IV; Härtegrad A].

  • Zur Blutdruckkontrolle muss eine Methode gewählt werden, die die Erfassung einer dauerhaften Normotonie ermöglicht und extreme Blutdruckabfälle unter der Therapie aufdeckt. Dabei hat sich zum einen die Blutdruckselbstmessung bewährt, evtl. mit Anpassung der Dosis hypertensiver Medikamente. Bei Patienten mit Typ 1-Diabetes und Nephropathie konnte gezeigt werden, dass dadurch ihr Blutdruck besser eingestellt und ihre Gesamtmortalität reduziert wird [Sawicki et al., 1995, EK IIa]. Eine optimale Kontrolle ist jedoch nur unter Einbeziehung der 24-Stunden-Blutdruckmessung möglich, da sie vor allem die häufig unkontrollierten Blutdruckanstiege in der Nacht aufdeckt, die bei einer Vielzahl der Patienten mit diabetischer Nephropathie nachweisbar sind [Arbeitsgemeinschaft Diabetes und Niere, 2000, EK IV; Schäfers et al., 1999, EK IV; Härtegrad A].

5.3. Ernährungstherapie

  • Bei Patienten mit Typ 1-Diabetes besteht eine Beziehung zwischen Proteinzufuhr und Albuminausscheidung [Töller et al., 1997, EK IIb; Härtegrad A]. Für Patienten mit Typ 2-Diabetes liegen keine entsprechenden Daten vor.

  • Bei Patienten mit diabetischer Nephropathie sollte eine normale Proteinzufuhr von 0,8 mg/kg/Tag eingehalten werden [ADA, 2000, EK IV; European Diabetes Policy Group, 1998, EK IV; Härtegrad B].

  • Eine ausgeprägtere Proteinrestriktion kann zu einer mangelhaften Aufnahme essentieller Nahrungsbestandteile und zu Katabolismus führen.

  • Eine Diätberaterin sollte hinzugezogen werden, um Mahlzeiten mit dem empfohlenen Proteinanteil zusammenzustellen [SIGN, 1997, EK IV; ADA, 2000, EK IV; Härtegrad B].

5.4. Sonstige Therapieempfehlungen

  • Nikotinverzicht kann bei Patienten mit Typ 1- oder Typ 2-Diabetes die Progression der Nephropathie verzögern [Biesenbach et al., 1997, EK IIb; Forsblom et al., 1998, EK IIb; Couper et al., 1994, EK IIa; Sawicki et al., 1994, EK IIa; Härtegrad B].

  • Sofern keine Kontraindikationen bestehen, sollte bei Diabetikern mit Mikro-/ Makroalbuminurie wegen des stark zunehmenden kardiovaskulären Risikos eine Thrombozytenaggregationshemmung, z. B. mit Acetylsalicylsäure, durchgeführt werden [ADA, 2000, EK IV; Härtegrad A].

  • Bei Makroalbuminurie [ADA, 2000, EK IV] oder einer Plasmakreatininkonzentration über 1,3 mg/dl [VHD, 1997, EK IV] sollte der Patient auch einem Nephrologen vorgestellt werden [Härtegrad B].

  • Röntgenkontrastmittel können bei Patienten mit Nephropathie ein akutes Nierenversagen auslösen. Patienten mit diabetischer Nephropathie sollten daher vor einer Kontrastmitteluntersuchung vorsichtig hydriert werden, z. B. durch befristetes Absetzten von Diuretika, ggf. auch der ACE-Hemmer. Furosemid sollte jedoch nicht eingesetzt werden, da es zu einer akuten Verschlechterung der Nierenfunktion führen könne [Solomon et al., 1994, EK IIb; Härtegrad A].

Patienten mit Diabetes und terminaler Niereninsuffizienz können therapiert werden durch

  • Hämodialyse,

  • Peritonealdialyse,

  • Nierentransplantation oder

  • kombinierte Nieren- und Pankreastransplantation.

  • Eine Nierentransplantation ermöglicht die höchste Lebensqualität und vermeidet die Nachteile der Dialysetherapie. Patienten mit Diabetes-bedingter terminaler Niereninsuffizienz haben ein 2 bis 4fach erhöhtes Mortalitätsrisiko als nicht-diabetische Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz. Haupttodesursache sind kardiovaskuläre Zwischenfälle [Brunner et al., 1992, EK III; Härtegrad B].

  • Bei Patienten mit Typ 1-Diabetes kann mit einer kombinierten Nieren-/ Pankreastransplantation eine deutliche Reduktion der Mortalität im Vergleich zu alleinigen Nierentransplantation beobachtet werden [Smets et al., 1999, EK IIb; Härtegrad B].